Pri motnjah, povezanih z X, se nenormalni gen nahaja na kromosomu X. X-vezane bolezni se bistveno razlikujejo od avtosomnih bolezni.

Ker samice podedujejo dve kopiji kromosoma X, so lahko heterozigotne in včasih homozigotne za kateri koli alel na določenem lokusu. Zato se pri ženskah X-vezani geni pojavljajo na enak način kot avtosomni geni. Zaradi inaktivacije kromosoma X (ta proces je naključen in se pojavi v zgodnjih fazah embriogeneze pri ženskah) je v vsaki celici telesa aktiven samo en kromosom X. To pomeni, da se pri ženskah, heterozigotnih za mutirani alel, vezan na X, normalni genski produkt proizvaja v količini 50 % normalnega, kar se pojavlja tudi pri heterozigotih v avtosomno recesivnih stanjih. Običajno ta količina genskega produkta zadošča za normalne fenotipske manifestacije. Ker moški podeduje le en kromosom X, je hemizigot za vse gene kromosoma X in vsi geni so izraženi. V primeru dednega prenosa mutantnega gena, vezanega na X, se razvijejo fenotipske manifestacije bolezni, saj kromosom Y ne vsebuje normalnih alelov, ki bi lahko kompenzirali funkcijo mutantnega gena.

X-vezano recesivno dedovanje

Za X-vezano dedovanje recesivnega tipa so značilne naslednje značilnosti:

• pojavnost bolezni je bistveno večja pri moških;
• pri heterozigotnih nosilkah so fenotipske manifestacije bolezni običajno odsotne;
• gen se prenese z bolnega človeka na vse njegove hčere in sin katere koli od njegovih hčera ima 50-odstotno tveganje, da bo podedoval gen;
• mutirani gen se ne prenaša z očeta na sina;
• mutirani gen se lahko prenaša preko serije nosilcev, potem se povezava med vsemi bolnimi moškimi vzpostavi preko nosilcev;
• pomemben delež sporadičnih primerov bolezni je posledica nove mutacije.

Obstajajo situacije, v katerih je možen razvoj fenotipskih manifestacij dedovanja, vezanega na X, pri ženskah. Če sta oba starša nosilca X-vezanega recesivnega gena, lahko deklica dobi mutirani gen v homozigotnem stanju. Toda zaradi dejstva, da je X-vezano dedovanje recesivnega tipa redko, je ta situacija malo verjetna (z izjemo tesno povezanih zakonov). Dekleta s Turnerjevim sindromom, za katerega je značilen nabor kromosomov 45,X, so hemizigotna za vse gene, ki jih vsebuje kromosom X; v tem primeru so izraženi vsi geni, ki jih vsebujejo vsi lokusi kromosoma X, kot pri moških. Nazadnje, ker je inaktivacija kromosoma X naključna, se pri plodu ravna po zakonu normalne porazdelitve. Zato je pri majhnem deležu žensk možna skoraj popolna inaktivacija enega kromosoma X. Ta patološki (asimetrični) vzorec inaktivacije X-kromosoma pogosto opazimo pri ženskah s fenotipskimi manifestacijami X-vezanih recesivnih bolezni.

Hemofilija A: tipičen primer na X vezanega recesivnega dedovanja. Za hemofilijo A (klasično hemofilijo) je značilno pomanjkanje faktorja strjevanja krvi VIII, kar povzroči dolgotrajno krvavitev po poškodbi, izgubo zob, nezmožnost kirurškega posega, ponovno krvavitev po prenehanju primarne krvavitve in zapoznelo krvavitev. Začetek kliničnih manifestacij in pogostnost krvavitev sta odvisna od koagulacijske aktivnosti faktorja VIII; Obstajajo hude in blage oblike bolezni. Hude primere običajno odkrijejo v otroštvu, blage primere pa morda ne prepoznajo do adolescence ali odrasle dobe. Zaradi asimetrične inaktivacije X-kromosoma lahko 10 % nosilcev doživi blago krvavitev.

Diagnozo hemofilije A postavimo z določitvijo nizke koagulacijske aktivnosti faktorja VIII, če normalno raven von Willebrandov faktor. Molekularno genetsko testiranje odkrije mutacije, odgovorne za nastanek bolezni, pri približno 90 % bolnikov. Te študije ni treba izvesti v vseh primerih, vendar je precej dostopna. Molekularno genetsko testiranje se uporablja za genetsko svetovanje ogroženim družinskim članom in včasih za diagnozo primerov s blago klinično manifestacije.

Hemofilija A ima X-vezan recesivni vzorec dedovanja. Tveganje za razvoj bolezni pri bratih in sestrah probanda je odvisno od tega, ali je mati nosilka mutantnega gena. Tveganje prenosa mutantnega gena B8 z ženske nosilke je 50 % z vsako nosečnostjo. Če se mutacija prenese na sinove, razvijejo fenotipske manifestacije bolezni; hčere, na katere se mutacija prenese, postanejo nosilke mutacije. Prizadeti samci prenesejo mutacijo na vse hčere, ne na sinove.

X-vezano dedovanje dominantnega tipa

Z X-vezane bolezni velja, da so prevladujoče, če se bolezen redno pojavlja pri heterozigotnih nosilkah. Značilnosti X-vezana prevladujoča:

• bolezen se fenotipsko kaže pri vseh hčerah in se ne razvije pri sinovih bolnega moškega;
• pri sinovih in hčerah bolnih žensk je tveganje za dedovanje bolezni 50%;
• redke X-vezane dominantne bolezni so pogostejše pri ženskah, vendar so za bolezen pri ženskah značilne blažje (čeprav spremenljive) fenotipske manifestacije.

Znanih je le nekaj bolezni z X-vezanim dominantnim dedovanjem. Eden od njih je hipofosfatemični rahitis. Čeprav sta prizadeta oba spola, je bolezen hujša pri moških. Nekatere redke bolezni, vezane na X, se razvijejo skoraj izključno pri ženskah, saj hemizigot za ta gen pri moških plodovih povzroči smrt. Sem sodi pigmentna inkontinenca, ki se kaže v obliki poškodb kože, las, zob in nohtov. Kožna lezija gre skozi značilne stopnje, ki se začnejo z nastankom mehurčkov na koži v otroštvu, nato se pojavijo bradavičasti izpuščaji (in vztrajajo več mesecev), ki se sčasoma umaknejo območjem hiper- in hipopigmentacije. Opazimo alopecijo, hipodontijo, nenormalno obliko zob in distrofične spremembe nohtov. Nekateri bolniki imajo vaskularne anomalije mrežnice, ki povzročajo nagnjenost k odstopu mrežnice zgodnja starost, psihomotorična zaostalost ali duševna zaostalost. Diagnozo bolezni pigmentne inkontinence postavimo klinično in v nekaterih primerih potrdimo z biopsijo kože. Pri prizadetih samicah obstaja 50-odstotno tveganje za prenos mutiranega alela IKBKG na potomce. Prizadeti moški plod ni sposoben preživeti. Ocenjeni odstotek živorojenih otrok je 33 % neprizadetih deklic, 33 % prizadetih deklic in 33 % zdravih dečkov.

8. Koncept "povezave" genov. X-vezano dedovanje lastnosti pri ljudeh.

Pojav, ki temelji na lokalizaciji genov na enem kromosomu. Povezanost genov sta leta 1906 prvič odkrila W. Batson in R. Pennet pri poskusih križanja sladkega graha. Kasneje so povezavo genov podrobno proučevali T. Morgan in sodelavci v poskusih z drozofilo. Povezanost genov se izraža v tem, da se aleli povezanih genov, ki so v isti vezni skupini, ponavadi dedujejo skupaj. To vodi do tvorbe gamet v hibridnem preimu. s "starševskimi" kombinacijami alelov. Za označevanje povezave genov se uporabljajo simboli AB / av ali AB / Ab povezava dominantnih (ali recesivnih) alelov med seboj AB / av. faza povezovanja in povezava dominantnih alelov z recesivnimi AB / AB - faza odbijanja. V obeh primerih genska povezava povzroči manjšo pogostnost posameznikov z "nestarševskimi", rekombinantnimi kombinacijami lastnosti, kot bi pričakovali pri neodvisnem dedovanju lastnosti. S popolno povezavo genov nastaneta samo dve vrsti gamet (z začetnimi kombinacijami povezanih genov), z nepopolno povezavo pa nastanejo nove kombinacije alelov povezanih genov. Nepopolna povezava genov je posledica crossingoverja med povezanimi geni, zato je popolna povezava genov možna pri organizmih, v katerih celicah do crossingoverja običajno ne pride (na primer zarodne celice samcev Drosophile). Tako je popolna povezava genov prej izjema od pravila nepopolne povezanosti genov. Poleg tega lahko popolno povezavo genov posnemamo s pojavom pleiotropije. V nekaterih primerih se v mejozi redno pojavlja nenaključna divergenca nehomolognih kromosomov na en pol, kar vodi v nastanek pretežno gamet. z določenimi kombinacijami alelov nepovezanih genov. Za različne pare genov znotraj iste vezne skupine so značilne različne stopnje povezanosti, odvisno od razdalje med njimi. Večja kot je razdalja med geni v kromosomu, manjša je adhezijska sila med njimi in pogosteje nastanejo rekombinantne vrste gamet. Preučevanje povezanosti genov in vezanega dedovanja lastnosti je služilo kot ena od potrditev kromosomske teorije dednosti in začetna spodbuda za analizo in razvoj teorije o crossing overju.

X-vezano dedovanje

Ker je kromosom X prisoten v kariotipu vsake osebe, se lastnosti, podedovane s kromosomom X, pojavljajo pri obeh spolih. Samice prejmejo te gene od obeh staršev in jih preko gamete prenesejo na svoje potomce. Samci prejmejo kromosom X od svoje matere in ga prenesejo na svoje potomce.

Obstajata X-vezano dominantno in X-vezano recesivno dedovanje. Pri ljudeh dominantno lastnost, vezano na X, prenaša mati na vse potomce. Moški prenese svojo X-vezano dominantno lastnost samo na svoje hčere. X-vezana recesivna lastnost pri ženskah se pojavi šele, ko prejmejo ustrezen alel od obeh staršev. Pri moških se razvije ob prejemu recesivnega alela od matere. Ženske prenašajo recesivni alel na svoje potomce obeh spolov, moški pa le na svoje hčere.

Pri X-vezanem dedovanju je možen vmesni značaj manifestacije lastnosti pri heterozigotih.

Y-vezani geni so prisotni samo v moškem genotipu in se prenašajo iz generacije v generacijo z očeta na sina.

X-vezano recesivno dedovanje(Angleščina) X-vezano recesivno dedovanje ) je ena od vrst spolno vezanega dedovanja. Takšno dedovanje je značilno za lastnosti, katerih geni se nahajajo na kromosomu X in se pojavljajo le v homozigotnem ali hemizigotnem stanju. Ta vrsta dedovanja ima pri ljudeh številne prirojene dedne bolezni, te bolezni so povezane z okvaro katerega koli od genov, ki se nahajajo na spolnem kromosomu X, in se pojavijo, če ni drugega kromosoma X z normalno kopijo istega gena. . V literaturi je okrajšava XR za označevanje na X vezano recesivno dedovanje.

Za X-vezane recesivne bolezni je značilno, da običajno zbolijo moški; za redke X-vezane bolezni je to skoraj vedno res. Vse njihove fenotipsko zdrave hčere so heterozigotne prenašalke. Med sinovi heterozigotnih mater je razmerje med bolnimi in zdravimi 1 proti 1.

Poseben primer X-vezanega recesivnega dedovanja je križ kraž dedovanje (angleščina) navzkrižno dedovanje, Tudi navzkrižno dedovanje), zaradi česar se pri hčerah pojavijo znaki očeta, pri sinovih pa znaki matere. Ime te vrste dedovanja je dal eden od avtorjev kromosomske teorije dedovanja Thomas Hunt Morgan. Prvič je opisal to vrsto dedovanja za lastnost barve oči Drosophila leta 1911. Navzkrižno dedovanje opazimo, ko je mati homozigotna za recesivno lastnost, lokalizirano na kromosomu X, oče pa ima dominanten alel tega gena na edinem kromosomu X. Identifikacija te vrste dedovanja pri analizi cepitve je eden od dokazov o lokalizaciji ustreznega gena na kromosomu X.

Posebnosti dedovanja spolno vezanih recesivnih lastnosti pri ljudeh

Pri ljudeh, tako kot pri vseh sesalcih, je moški spol heterogametni (XY), ženski spol pa homogametni (XX). To pomeni, da imajo moški samo en kromosom X in en kromosom Y, medtem ko imajo ženske dva kromosoma X. Kromosomi X in Y kromosomi imajo majhne homologne regije (psevdoavtosomne ​​regije). Dedovanje lastnosti, katerih geni se nahajajo v teh regijah, je podobno dedovanju avtosomnih genov in v tem članku ni obravnavano.

Lastnosti, povezane s kromosomom X, so lahko recesivne ali dominantne. Recesivne lastnosti se pri heterozigotnih posameznikih ne pojavijo ob prisotnosti dominantne lastnosti. Ker imajo moški samo en kromosom X, moški ne morejo biti heterozigoti za tiste gene, ki so na kromosomu X. Zaradi tega sta pri moških možni le dve stanji X-vezane recesivne lastnosti:

• če je v edinem kromosomu X alel, ki določa lastnost ali motnjo, moški manifestira tako lastnost ali motnjo in vse njegove hčere prejmejo ta alel od njega skupaj s kromosomom X (sinovi bodo prejeli kromosom Y);
• če takega alela ni v edinem kromosomu X, se ta lastnost ali motnja pri človeku ne manifestira in se ne prenaša na potomce.

Ker imajo ženske dva kromosoma X, obstajajo trije možni pogoji za X-vezane recesivne lastnosti:

• alel, ki določa to lastnost ali motnjo, ni na obeh kromosomih X - lastnost ali motnja se ne manifestira in se ne prenaša na potomce;
• alel, ki določa lastnost ali motnjo, je prisoten le na enem kromosomu X - lastnost ali motnja se navadno ne manifestira, pri dedovanju pa približno 50 % potomcev prejme ta alel od nje skupaj s kromosomom X (ostalih 50 % potomcev bo prejel še en kromosom X);
• alel, ki določa lastnost ali motnjo, je prisoten na obeh kromosomih X – lastnost ali motnja se manifestira in se v 100% prenese na potomce.

Nekatere na X vezane recesivne dedne bolezni so lahko tako hude, da povzročijo intrauterina smrt plod. V tem primeru morda med družinskimi člani in med njihovimi predniki ni niti enega znanega bolnika.

Ženske, ki imajo samo eno kopijo mutacije, se imenujejo nosilke. Običajno se takšna mutacija ne izrazi v fenotipu, to pomeni, da se na noben način ne manifestira. Nekatere bolezni z X-vezanim recesivnim dedovanjem imajo še vedno nekatere klinične manifestacije pri nosilkah zaradi mehanizma kompenzacije odmerka, zaradi katerega je eden od kromosomov X pomotoma inaktiviran v somatskih celicah, en alel X pa se izraža v nekaterih celicah telesa. , in v drugih - drugo.

Nekatere X-vezane recesivne bolezni pri ljudeh

Običajni

Pogoste X-vezane recesivne bolezni:

• Dedna motnja barvnega vida (barvna slepota). Približno 8 % moških in 0,5 % žensk v severni Evropi trpi zaradi različnih stopenj šibkosti pri zaznavanju rdeče-zelene barve.
• X-povezana ihtioza. Na koži bolnikov se pojavijo suhe hrapave lise zaradi prekomernega kopičenja sulfoniranih steroidov. Pojavi se pri 1 od 2000-6000 moških.
• Duchennova mišična distrofija. Bolezen, ki jo spremlja degeneracija mišičnega tkiva in vodi v smrt mladosti. Pojavi se pri 1 od 3600 novorojenčkov moškega spola.
• Hemofilija A (klasična hemofilija). Bolezen, povezana z nezadostnim faktorjem strjevanja krvi VIII, se pojavi pri enem od 4000-5000 moških.
• Hemofilija B. Bolezen, povezana s pomanjkanjem faktorja strjevanja krvi IX, se pojavi pri enem od 20.000-25.000 moških.
• Beckerjeva mišična distrofija. Bolezen je podobna Duchennovi mišični distrofiji, vendar je nekoliko blažja. Pojavi se pri 3-6 od 100.000 novorojenčkov moškega spola.
• Kabukijev sindrom - večkratne prirojene napake (srčne napake, zaostanek v rasti, izguba sluha, anomalije sečil) in duševna zaostalost. Prevalenca je 1:32000.
• Sindrom neobčutljivosti na androgene (Morrisov sindrom) - posameznik s popolnim sindromom ima ženski videz, razvite dojke in vagino, kljub kariotipu 46XY in nespuščenim testisom. Pogostost pojavljanja je od 1:20.400 do 1:130.000 novorojenčkov s kariotipom 46,XY.

Redko

• Brutonova bolezen (prirojena agamaglobulinemija). Primarna humoralna imunska pomanjkljivost. Pri dečkih se pojavlja s pogostnostjo 1:100.000 - 1:250.000.
• Wiskott-Aldrichov sindrom - prirojena imunska pomanjkljivost in trombocitopenija. Razširjenost: 4 primeri na 1.000.000 rojstev moškega spola.
• Lowejev sindrom (okulocerebrorenalni sindrom) - skeletne anomalije, različne ledvične motnje, glavkom in siva mrena od zgodnjega otroštva. Pojavlja se s pogostnostjo 1:500.000 moških novorojenčkov.
• Allan-Herndon-Dudleyjev sindrom je redek sindrom, ki ga najdemo le pri moških, pri katerem je postnatalni razvoj možganov moten. Sindrom povzroča mutacija v genu MCT8, ki kodira protein, ki prenaša ščitnični hormon. Prvič opisan leta 1944.

Gene, ki se nahajajo na spolnih kromosomih, imenujemo spolno vezani. Pri moških in ženskah so različno porazdeljeni. Geni, vezani na spol, se lahko nahajajo tako na X kot Y kromosomu. Vendar so bolezni, povezane z X, praktičnega pomena v klinični genetiki; na primer, ko se patološki gen nahaja na kromosomu X.

Porazdelitev lastnosti, vezane na X, je odvisna od porazdelitve kromosoma X, ki nosi nenormalni gen. Glede na to, da imajo ženske dva kromosoma X, moški pa enega, so možne naslednje možnosti genotipa: za moškega - XAY, XAY, za žensko - HAHA, HAHA, XAHA.

Recesivni X-vezan tip

Dedovanje bolezni

X-vezana recesivna bolezen (ali lastnost) se vedno pojavi pri moških, ki imajo ustrezen gen, pri ženskah pa le v primerih homozigotnega stanja (kar je izjemno redko). Primer X-povezanega recesivna bolezen je hemofilija A, za katero je značilna motnja strjevanja krvi zaradi pomanjkanja faktorja VIII - antihemofilnega globulina A. Rodovnik bolnika s hemofilijo je prikazan na sl. IX.11. Klinično se bolezen kaže s pogostimi dolgotrajnimi krvavitvami tudi z majhnimi ranami, krvavitvami v organih in tkivih. Pogostnost bolezni je 1 na 10.000 novorojenčkov. Z zgornjimi oznakami je mogoče določiti vse možne genotipe pri potomcih bolnega moškega in zdrave ženske (slika IX. 12).

Po shemi bodo vsi otroci fenotipsko zdravi, genotipsko pa so vse hčere nosilke gena za hemofilijo. Če je ženska nosilka gena za hemofilijo, se poroči zdrav človek, so možne naslednje različice genotipov potomcev (slika IX. 13).

Hčerke bodo v 50% primerov nosilke patološkega gena, pri sinovih pa obstaja 50% tveganje, da bodo zboleli za hemofilijo.

Tako so glavne značilnosti recesivnega dedovanja, vezanega na X, naslednje:

1) bolezen se pojavlja predvsem pri moških;

2) znak (bolezen) se prenaša od bolnega očeta prek njegovih fenotipsko zdravih hčera na polovico njegovih vnukov;

3) bolezen se nikoli ne prenaša z očeta na sina;

4) nosilci včasih kažejo subklinične znake patologije.

Prevladujoč X-vezan način dedovanja bolezni

V nasprotju z boleznimi z X-vezano recesivno vrsto dedovanja se bolezni z X-vezano dominantno vrsto dedovanja pojavljajo 2-krat pogosteje pri ženskah kot pri moških. Glavna značilnost X-vezanega dominantnega dedovanja je, da prizadeti moški prenesejo nenormalni gen (ali bolezen) na vse svoje hčere in ne na svoje sinove. Bolna ženska prenese dominantni gen, vezan na X, na polovico svojih otrok, ne glede na spol (slika IX.14).

Značilnosti porazdelitve bolnikov v rodovniku so odvisne od spola prizadetega starša (slika IX. 15).

riž. 1X.14.

Rodovnik z X-vezanim dominantnim

Vrsta dedovanja bolezni

(rahitis, odporen na vitamin D)

riž. IX. 15.:

A - oče je bolan (posameznik II-1 rodovnika prikazan na sliki IX. 14); b - bolna mati (posameznik 1-2, slika IX. 14) Glavne značilnosti X-vezane dominantne vrste dedovanja so naslednje:

1) bolezen se pojavi pri moških in ženskah, vendar pri ženskah dvakrat pogosteje;

2) bolan človek prenese mutirani alel samo na svoje hčere in ne na svoje sinove, saj slednji prejmejo Y-kromosom od svojega očeta;

3) bolne ženske prenesejo mutirani alel na polovico svojih otrok, ne glede na spol;

4) ženske v primeru bolezni trpijo manj hudo (so heterozigoti) kot moški (ki so hemizigoti).

Običajno so geni, ki se nahajajo na spolnih kromosomih heterogametnega spola, hemizigotni; spol, ki se oblikuje Različne vrste spolne celice. Hemizigotnost nastane tudi kot posledica aneuploidije ali delecije, ko se v genotipu ohrani le eden od para alelnih genov, kar se lahko kaže kot recesivna mutacija.

Bolezni, za katere je značilno X-vezano dominantno dedovanje, vključujejo rahitis, odporen na vitamin D (rahitis, ki ga ni mogoče zdraviti z običajnimi odmerki vitamina D), oro-facialno-digitalni sindrom (več hiperplastičnih frenulumov jezika, razjeke ustnice in neba, hipoplazija alar nos, asimetrično skrajšanje prstov) in druge bolezni.

Na X vezana recesivna bolezen (ali lastnost) se vedno pojavi pri moških, ki imajo ustrezen gen, pri ženskah pa le v primerih go-

mozigotno stanje (kar je izjemno redko).

Primer X-vezane recesivne bolezni je hemofilija A, za katero je značilna motnja strjevanja krvi zaradi pomanjkanja faktorja VIII - antihemofilnega globulina A. Rodovnik bolnika s hemofilijo je prikazan na sl. IX.11. Klinično se bolezen kaže s pogostimi dolgotrajnimi krvavitvami tudi z majhnimi ranami, krvavitvami v organih in tkivih. Pogostnost bolezni je 1 na 10.000 novorojenčkov. Z zgornjimi oznakami je mogoče določiti vse možne genotipe pri potomcih bolnega moškega in zdrave ženske (slika IX. 12).

Po shemi bodo vsi otroci fenotipsko zdravi, genotipsko pa so vse hčere nosilke gena za hemofilijo. Če se ženska - nosilec gena za hemofilijo, poroči z zdravim moškim, so možne naslednje različice genotipov potomcev (slika IX. 13).

Hčerke bodo v 50% primerov nosilke patološkega gena, pri sinovih pa obstaja 50% tveganje, da bodo zboleli za hemofilijo.

Tako so glavne značilnosti recesivnega dedovanja, vezanega na X, naslednje:

1) bolezen se pojavlja predvsem pri moških;

2) znak (bolezen) se prenaša od bolnega očeta prek njegovih fenotipsko zdravih hčera na polovico njegovih vnukov;

3) bolezen se nikoli ne prenaša z očeta na sina;

4) nosilci včasih kažejo subklinične znake patologije.

Več o temi Recesivni X-vezan tip dedovanja bolezni:

1. 1. Predstave o dednosti, variabilnosti, odnosu, normi in odstopanjih v predznanstveni dobi.