При Х-сцепленных заболеваниях аномальный ген находится на Х-хромосоме. Х-сцепленные заболевания значительно отличаются от аутосомных заболеваний.
Поскольку лица женского пола наследуют две копии Х-хромосомы, они могут быть гетерозиготны и иногда гомозиготны по любому аллелю в определенном локусе. Поэтому у женщин Х-сцепленные гены проявляются так же, как аутосомные гены. В результате инактивации Х-хромосомы (этот процесс носит случайный характер и происходит на ранних этапах эмбриогенеза у лиц женского пола) в каждой клетке организма активна только одна X- хромосома. Значит у женщин, гетерозиготных по мутантному Х-сцепленному аллелю, продукт нормального гена вырабатывается в количестве 50 % от нормального, что происходит и у гетерозигот при аутосомно-рецессивных состояниях. Обычно такого количества продукта гена достаточно для нормальных фенотипических проявлений. Поскольку мужчина наследует только одну Х-хромосому, он гемизиготен по всем генам Х-хромосомы, и все гены экспрессируются. В случае наследственной передачи Х-сцепленного мутантного гена развиваются фенотипические проявления заболевания, так как У-хромосома не содержит нормальные аллели, способные компенсировать функцию мутантного гена.
Х-сцепленное наследование рецессивного типа
Для Х-сцепленного наследования рецессивного типа характерны следующие признаки:
- частота встречаемости заболевания значительно выше у мужчин;
- у гетерозиготных женщин-носителей фенотипические проявления заболевания обычно отсутствуют;
- ген передается от больного мужчины ко всем его дочерям, и у сына любой из его дочерей риск наследования гена составляет 50%;
- мутантный ген не передается от отца к сыну;
- мутантный ген может передаваться через серию носителей женского пола, тогда связь между всеми больными мужчинами устанавливается через женщин-носителей;
- значительная часть спорадических случаев заболевания является следствием новой мутации.
Существуют ситуации, в которых возможно развитие фенотипических проявлений Х-сцепленного наследования у лиц женского пола. Если оба родителя есть носителями Х-сцепленного рецессивного гена, девочка может получить мутантный ген в гомозиготном состоянии. Но в связи с тем, что Х-сцепленное наследование рецессивного типа бывает редко, эта ситуация маловероятна (за исключением близкородственных браков). Девочки с синдромом Тернера, для которого характерен набор хромосом 45,X, являются гемизиготами по всем генам, содержащимся на Х-хромосоме; в этом случае экспрессируются все гены, содержащиеся во всех локусах Х-хромосомы, как у мужчин. Наконец, поскольку инактивация Х-хромосомы носит случайный характер, у плода она подчиняется закону нормального распределения. Поэтому у небольшой части женщин возможна практически полная инактивация одной Х-хромосомы. Такой патологический (асимметричный) характер инактивации Х-хромосомы часто наблюдается у женщин с фенотипическими проявлениями X-сцепленных рецессивных заболеваний.
Гемофилия А: типичный пример Х-сцепленного наследования рецессивного типа. Гемофилия А (классическая гемофилия) характеризуется дефицитом фактора VIII свертывания, что приводит к длительным кровотечениям после травм, выпадению зубов, невозможности хирургических , рецидивам кровотечения после остановки первичного кровотечения и отсроченным кровотечениям. Дебют клинических проявлений и частота эпизодов кровотечения зависят от коагулирующей активности фактора VIII; существуют тяжелые и легкие формы заболевания. Тяжелые случаи обычно диагностируются в младенческом возрасте, легкие случаи могут оставаться не распознанными до подросткового или зрелого возраста. В результате асимметричной инактивации Х-хромосомы у 10% женщин-носителей могут быть кровотечения легкой степени тяжести.
Диагноз гемофилии А устанавливается при определении низкой коагулирующей активности фактора VIII при условии нормального уровня фактора Виллебранда. Молекулярно-генетическое исследование выявляет ответственные за развитие заболевания мутации примерно у 90 % пациентов. Нет необходимости проводить это исследование во всех случаях, но оно вполне доступно. Молекулярно-генетическое исследование применяется при генетическом консультировании членов семьи из группы риска и иногда для диагностики случаев заболевания с легкими клиническими проявлениями.
Гемофилия А имеет Х-сцепленное наследование рецессивного типа. Риск развития заболевания у сиблингов пробанда зависит от того, есть ли мать носителем мутантного гена. Риск передачи мутантного гена Б8 от женщины-носительницы составляет 50% при каждой беременности. Если мутация передается сыновьям, у них развиваются фенотипические проявления заболевания; дочери, которым передается мутация, становятся носителями мутации. Больные мужчины передают мутацию всем дочерям, не сыновьям.
Х-сцепленное наследование доминантного типа
Х-сцепленные заболевания рассматриваются как доминантные, если заболевание регулярно проявляется у гетерозиготных женщин-носителей. Характерные особенности Х-сцепленного доминантного:
- заболевание фенотипически проявляется у всех дочерей и не развивается у сыновей больного мужчины;
- у сыновей и дочерей больных женщин риск передачи заболевания по наследству составляет 50%;
- редкие Х-сцепленные доминантные заболевания чаще встречаются у женщин, однако заболевание у женщин характеризуется более легкими (хотя и вариабельными) фенотипическими проявлениями.
Известно только несколько болезней с Х-сцепленным наследованием доминантного типа. Одно из них - гипофосфатемический рахит. Хотя этим заболеванием страдают оба пола, у мужчин заболевание протекает тяжелее. Некоторые редкие Х-сцепленные заболевания развиваются почти исключительно у женщин, так как гемизиготное состояние по данному гену у плодов мужского пола приводит к смерти. К таким относится недержание пигмента, которое проявляется в виде поражения кожи, волос, зубов и ногтей. Поражение кожи проходит характерные стадии, начиная от образования волдырей на коже в младенческом возрасте, затем появляются бородавчатые высыпания (и сохраняются несколько месяцев), в конечном итоге сменяющиеся участками гипер- и гипопигментации. Наблюдаются алопеция, гиподонтия, аномальная форма зубов и дистрофические изменения ногтей. У некоторых пациентов выявляются аномалии сосудов сетчатки, вызывающие предрасположенность к отслоению сетчатки в раннем возрасте, задержка психомоторного развития или умственная отсталость. Диагноз болезни недержания пигмента устанавливается на основании клинических данных и в некоторых случаях подтверждается при проведении биопсии кожи. У пораженных женщин риск передачи мутантного аллеля IKBKG потомству составляет 50 %. Пораженный плод мужского пола нежизнеспособен. Предполагаемый процент рождения живых детей составляет 33% непораженных заболеванием девочек, 33% пораженных девочек и 33% здоровых мальчиков.
8. Понятие "сцепление" генов. Х-сцепленное наследование признаков у человека.
Явление, в основе которого лежит локализация генов в одной хромосоме. Сцепление генов впервые обнаружено в 1906 У. Бэтсоном и Р. Пеннетом в опытах по скрещиванию душистого горошка. Позднее сцепление генов было детально исследовано Т. Морганом с сотрудниками в экспериментах с дрозофилой. Сцепление генов выражается в том, что аллели сцепленных генов, находящиеся в одной группе сцепления, имеют тенденцию наследоваться совместно. Это приводит к образованию у гибрида гамет преим. с «родительскими» сочетаниями аллелей. Для обозначения сцепления генов используют символы АВ/ав или АВ/Ab сцепление доминантных (или рецессивных) аллелей друг с другом АВ/ав наз. фазой сцепления, а сцепление доминантных аллелей с рецессивными Ав/аВ - фазой отталкивания. В обоих случаях сцепление генов приводит к более низкой частоте особей с «неродительскими», рекомбинантными сочетаниями признаков, чем ожидается при независимом наследовании признаков. При полном сцеплении генов образуются только два типа гамет (с исходными сочетаниями сцепленных генов), при неполном - и новые комбинации аллелей сцепленных генов. Неполное сцепление генов- результат кроссинговера между сцепленными генами, поэтому полное сцепление генов возможно у организмов, в клетках которых кроссинговер в норме не происходит (напр., половые клетки самцов дрозофилы). Т. о., полное сцепление генов является скорее исключением из правила неполного сцепления генов. Кроме того, полное сцепление генов может имитироваться явлением плейотропии. В некоторых случаях в мейозе регулярно происходит неслучайное расхождение негомологичных хромосом к одному полюсу, что приводит к образованию гамет преим. с определенными сочетаниями аллелей несцепленных между собой генов. Разные пары генов в пределах одной группы сцепления характеризуются различной степенью сцепления в зависимости от расстояния между ними. Чем больше расстояние между генами в хромосоме, тем меньше сила сцепления между ними и чаще образуются рекомбинантные типы гамет. Изучение сцепления генов и сцепленного наследования признаков послужило одним из подтверждений хромосомной теории наследственности и исходным толчком анализа и разработки теории кроссинговера.
Х-сцепленное наследование
Так как Х-хромосома присутствует в кариотипе каждого человека, то и признаки, наследуемые сцеплено с Х-хромосомой, проявляются у представителей обоих полов. Женщины получают эти гены от обоих родителей и через свои гаметы передают их потомкам. Мужчины получают Х-хромосому от матери и передают ее своему потомству женского пола.
Различают Х-сцепленное доминантное и Х-сцепленное рецессивное наследование. У человека Х-сцепленный доминантный признак передается матерью всему потомству. Мужчина передает свой Х-сцепленный доминантный признак лишь своим дочерям. Х-сцепленный рецессивный признак у женщин проявляется лишь при получении ими соответствующего аллеля от обоих родителей. У мужчин он развивается при получении рецессивного аллеля от матери. Женщины передают рецессивный аллель потомкам обоих полов, а мужчины - только дочерям.
При Х-сцепленном наследовании возможен промежуточный характер проявления признака у гетерозигот.
Y-сцепленные гены присутствуют в генотипе только мужчин и передаются из поколения в поколение от отца к сыну.
X-сцепленное рецессивное наследование (англ. X-linked recessive inheritance ) - один из видов сцепленного с полом наследования. Такое наследование характерно для признаков, гены которых расположены на Х-хромосоме и которые проявляются только в гомозиготном или гемизиготном состоянии. Такой тип наследования имеет ряд врождённых наследственных заболеваний у человека, эти заболевания связаны с дефектом какого-либо из генов, расположенных на половой Х-хромосоме, и проявляются в случае, если нет другой Х-хромосомы с нормальной копией того же гена. В литературе встречается сокращение XR для обозначения X-сцепленного рецессивного наследования.
Для Х-сцепленных рецессивных заболеваний характерно, что обычно поражёнными являются мужчины, для редких Х-сцепленных заболеваний это справедливо почти всегда. Все их фенотипически здоровые дочери являются гетерозиготными носительницами. Среди сыновей гетерозиготных матерей соотношение больных и здоровых равно 1 к 1.
Частным случаем Х-сцепленного рецессивного наследования является крисс-кросс наследование (англ. criss-cross inheritance , также наследование крест-накрест ), в результате которого признаки отцов проявляются у дочерей, а признаки матерей - у сыновей. Название такому типу наследования дал один из авторов хромосомной теории наследования Томас Хант Морган. Он впервые описал такой тип наследования для признака цвета глаз у дрозофилы в 1911 году. Крисс-кросс наследование наблюдается тогда, когда мать является гомозиготой по рецессивному признаку, локализованному в Х-хромосоме, а у отца в единственной Х-хромосоме имеется доминантный аллель этого гена. Выявление такого вида наследования при анализе расщепления является одним из доказательств локализации соответствующего гена на Х-хромосоме.
Особенности наследования рецессивных признаков, сцепленных с полом, у человека
У человека, как у всех млекопитающих, мужской пол гетерогаметный (XY), а женский пол гомогаметный (XX). Это означает, что у мужчин только одна Х- и одна Y-хромосома, а у женщин имеется две Х-хромосомы. В Х-хромосомах и Y-хромосомах есть небольшие гомологичные участки (псевдоаутосомные регионы). Наследование признаков, гены которых расположены в этих областях, аналогично наследованию аутосомных генов, и в этой статье оно не рассматривается.
Признаки, сцепленные с Х-хромосомой, могут быть рецессивными и доминантными. Рецессивные признаки не проявляются у гетерозиготных особей в присутствие доминантного признака. Так как у мужчин есть только одна Х-хромосома, мужчины не могут быть гетерозиготными по тем генам, которые находятся в Х-хромосоме. По этой причине у мужчин возможны всего два состояния X-сцепленного рецессивного признака:
- при наличии в единственной Х-хромосоме аллеля, детерминирующего признак или расстройство, у мужчины проявляется таковой признак или расстройство, а все его дочери получают от него этот аллель вместе с Х-хромосомой (сыновья получат Y-хромосому);
- если такового аллеля в единственной в Х-хромосоме нет, то у мужчины этот признак или расстройство не проявляется и потомству не передаётся.
Так как у женщин две Х-хромосомы, то для Х-сцепленных рецессивных признаков у них возможны три состояния:
- аллель, определяющий этот признак или расстройство, отсутствует в обеих Х-хромосомах - признак или расстройство не проявляется и потомству не передаётся;
- аллель, определяющий признак или расстройство, присутствует только в одной Х-хромосоме - признак или расстройство обычно не проявляется, а при наследовании примерно 50 % потомков получают от неё этот аллель вместе с Х-хромосомой (другие 50 % потомков получат другую Х-хромосому);
- аллель, определяющий признак или расстройство, присутствует в обеих Х-хромосомах - признак или расстройство проявляется и потомству передаётся в 100 % случаев.
Некоторые расстройства, наследующиеся по X-сцепленному рецессивному типу, могут быть настолько тяжёлыми, что приводят к внутриутробной гибели плода. В этом случае среди членов семьи и среди их предков может не быть ни одного известного больного.
Женщины, которые имеют только одну копию мутации, называются носителями. Обычно такая мутация не выражается в фенотипе, то есть никак не проявляется. Отдельные заболевания с Х-сцепленным рецессивным наследованием всё же имеют некоторые клинические проявления у женщин-носителей вследствие механизма дозовой компенсации, благодаря которому в соматических клетках случайно инактивируется одна из Х-хромосом, и в одних клетках организма экспрессируется один Х-аллель, а в других - другой.
Некоторые X-сцепленные рецессивные заболевания человека
Распространённые
Часто встречающиеся X-сцепленные рецессивные заболевания:
- Наследственное нарушение цветового зрения (дальтонизм). Разной степенью слабостью красно-зелёного восприятия в Северной Европе страдают примерно 8 % мужчин и 0,5 % женщин.
- X-сцепленный ихтиоз. На коже пациентов появляются сухие огрубевающие участки вследствие избыточного накопления сульфированных стероидов. Встречается у 1 из 2000-6000 мужчин.
- Мышечная дистрофия Дюшенна. Заболевание, сопровождающееся дегенерацией мышечной ткани и приводящее к смерти в молодом возрасте. Встречается у 1 из 3600 новорожденных мужского пола.
- Гемофилия A (классическая гемофилия). Заболевание, связанное с недостаточностью VIII фактора свёртываемости крови, встречается у одного из 4000-5000 мужчин.
- Гемофилия B. Заболевание, связанное с недостаточностью IX фактора свёртываемости крови, встречается у одного из 20 000-25 000 мужчин.
- Мышечная дистрофия Беккера. Заболевание аналогичное мышечной дистрофия Дюшенна, но протекающее несколько мягче. Встречается у 3-6 из 100 000 новорожденных мужского пола.
- Синдром Кабуки - множественные врождённые дефекты (пороки сердца, дефицит роста, потеря слуха, аномалии мочевыводящих путей) и умственная отсталость. Распространённость 1:32000.
- Синдром нечувствительности к андрогенам (синдром Морриса) - индивид с завершённым синдромом обладает женской внешностью, развитой грудью и влагалищем, несмотря на кариотип 46XY и неопустившиеся яички. Частота встречаемости от 1:20 400 до 1:130000 новорожденных с кариотипом 46,XY.
Редкие
- Болезнь Брутона (врождённая агаммаглобулинемия). Первичный гуморальный иммунодефицит. Встречается среди мальчиков с частотой 1:100000 - 1:250 000.
- Синдром Вискотта-Олдрича - врождённый иммунодефицит и тромбоцитопения. Распространённость: 4 случая на 1 000 000 новорожденных мужского пола.
- Синдром Лоу (окулоцереброренальный синдром) - скелетные аномалии, разнообразные почечные нарушения, глаукома и катаракта с раннего детства. Встречается с частотой 1:500 000 новорожденных мужского пола.
- Синдром Аллана-Херндона-Дадли - редкий синдром, встречающийся только у мужчин, при котором нарушено постнатальное развитие головного мозга. Синдром вызван мутацией в гене MCT8, кодирующем белок, транспортирующий тиреоидный гормон. Впервые описан в 1944 году.
Гены, локализованные в половых хромосомах, обозначают как сцепленные с полом. Они по-разному распределяются у мужчин и женщин. Сцепленные с полом гены могут располагаться как на X, так и на Y-хромосоме. Однако в клинической генетике практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, т.е. такие, когда патологический ген расположен на Х-хромосоме.
Распределение Х-сцепленного признака зависит от распределения Х-хромосомы, несущей аномальный ген. Учитывая, что у женщин имеется две Х-хромосомы, а у мужчин одна, возможны следующие варианты генотипов: у мужчины - ХАY, ХаY, у женщины - ХАХА, ХАХа, ХаХа.
Рецессивный Х-сцепленный тип
Наследования заболевания
Х-сцепленное рецессивное заболевание (или признак) всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин- только в случаях гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко). Примером Х-сцепленного рецессивного заболевания является гемофилия А, характеризующаяся нарушением свертываемости крови вследствие дефицита VIII фактора - антигемофиль-ного глобулина А. Родословная больного с гемофилией представлена на рис. IX.11. Клинически заболевание проявляется частыми длительными кровотечениями даже при небольшом ранении, кровоизлияниями в органы и ткани. Частота заболевания составляет 1 на 10 000 новорожденных мальчиков. Используя приведенные выше обозначения, можно определить все возможные генотипы в потомстве больного мужчины и здоровой женщины (рис. IX. 12).
Согласно схеме все дети будут фенотипически здоровы, но ге-нотипически все дочери являются носителями гена гемофилии. Если женщина - носитель гена гемофилии, выйдет замуж за здорового мужчину, возможны следующие варианты генотипов потомства (рис. IX. 13).
Дочери в 50% случаев будут носителями патологического гена, а для сыновей существует 50 %-ный риск быть больным гемофилией.
Таким образом, основными признаками Х-сцепленного рецессивного наследования являются следующие:
1) заболевание встречается в основном у лиц мужского пола;
2) признак (заболевание) передается от больного отца через его фенотипическм здоровых дочерей половине его внуков;
3) заболевание никогда не передается от отца к сыну;
4) у носителей иногда выявляются субклинические признаки патологии.
Доминантный Х-сцепленный тип наследования заболевания
В отличие от заболеваний с Х-сцепленным рецессивным типом наследования заболевания с Х-сцсштенным доминантным типом наследования встречаются в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин. Главная характеристика Х-сцепленного доминантного наследования заключается в том, что больные мужчины передают аномальный ген (или заболевание) всем своим дочерям и не передают его сыновьям. Больная женщина передает Х-сцепленный доминантный ген половине своих детей независимо от пола (рис. IX.14).
Особенности распределения больных в родословной зависят от пола пораженного родителя (рис. IX. 15).
Рис. 1Х.14.
Родословная с Х-сцепленным доминантным
Типом наследования заболевания
(витамин-Д-резистентный рахит)
Рис. IX. 15.:
А - болен отец (индивид II-1 родословной, приведенной на рис. IX. 14); б - больна мать (индивид 1-2, рис. IX. 14) Основными признаками Х-сцепленного доминантного типа наследования являются следующие:
1) болезнь встречается у мужчин и женщин, но у женщин в два раза чаще;
2) больной мужчина передает мутантный аллель только своим дочерям, а не сыновьям, поскольку последние получают от отца Y-хромосому;
3) больные женщины передают мутантный аллель половине своих детей независимо от пола;
4) женщины в случае болезни страдают менее тяжело (они гетерозиготы), чем мужчины (являющиеся гемизиготами).
В норме гемизиготными являются гены, локализованные в половых хромосомах у гетерогаметного пола, т.е. пола, который образует различные типы половых клеток. Гемизиготность возникает также в результате анеуплоидии или делеции, когда в генотипе сохраняется только один из пары аллельных генов, который может проявиться как рецессивная мутация.
К заболеваниям, характеризующимся Х-сцепленным доминантным наследованием, относятся витамин-Д-резистентный рахит (рахит, не поддающийся лечению обычными дозами витамина Д), рото-лице-пальцевый синдром (множественные гиперплазированные уздечки языка, расщелины губы и нёба, гипоплазия крыльев носа, асимметричное укорочение пальцев) и другие болезни.
Х-сцепленное рецессивное заболевание (или признак) всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин- только в случаях го-
мозиготного состояния (что наблюдается крайне редко).
Примером Х-сцепленного рецессивного заболевания является гемофилия А, характеризующаяся нарушением свертываемости крови вследствие дефицита VIII фактора - антигемофиль-ного глобулина А. Родословная больного с гемофилией представлена на рис. IX.11. Клинически заболевание проявляется частыми длительными кровотечениями даже при небольшом ранении, кровоизлияниями в органы и ткани. Частота заболевания составляет 1 на 10 000 новорожденных мальчиков. Используя приведенные выше обозначения, можно определить все возможные генотипы в потомстве больного мужчины и здоровой женщины (рис. IX. 12).
Согласно схеме все дети будут фенотипически здоровы, но ге-нотипически все дочери являются носителями гена гемофилии. Если женщина - носитель гена гемофилии, выйдет замуж за здорового мужчину, возможны следующие варианты генотипов потомства (рис. IX. 13).
Дочери в 50% случаев будут носителями патологического гена, а для сыновей существует 50 %-ный риск быть больным гемофилией.
Таким образом, основными признаками Х-сцепленного рецессивного наследования являются следующие:
1) заболевание встречается в основном у лиц мужского пола;
2) признак (заболевание) передается от больного отца через его фенотипическм здоровых дочерей половине его внуков;
3) заболевание никогда не передается от отца к сыну;
4) у носителей иногда выявляются субклинические признаки патологии.
Еще по теме Рецессивный Х-сцепленный тип наследования заболевания:
- 1. Представления о наследственности, изменчивости, родстве, норме и отклонениях в донаучный период.